Sistema endocannabinoide

Receptores CB1 y CB2: qué son, cómo funcionan y qué hacen en tu cuerpo

Son las dos cerraduras principales del sistema endocannabinoide. Entender dónde están, cómo se activan y en qué se diferencian es la base para comprender por qué el cannabis actúa como actúa.

1. Qué es el sistema endocannabinoide

El sistema endocannabinoide (SEC) es una red de señalización que atraviesa prácticamente todos los tejidos del cuerpo humano. Se descubrió de manera indirecta: primero se identificó el THC como principio activo del cannabis (1964), y recién décadas más tarde los investigadores se preguntaron sobre qué estructura actuaba esa molécula. La respuesta fue que el organismo ya tenía un sistema propio, y el THC simplemente encajaba en él.

El SEC tiene tres componentes:

1. Los receptores. Principalmente CB1 y CB2, las proteínas que reciben la señal. Son el foco de esta nota.
2. Los endocannabinoides. Las moléculas mensajeras que el cuerpo fabrica: anandamida (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG). Se producen a partir de lípidos de la membrana celular.
3. Las enzimas. Las que sintetizan los endocannabinoides (NAPE-PLD, DAGL) y las que los destruyen una vez cumplida su función (FAAH para la anandamida, MAGL para el 2-AG).

La función global del sistema suele resumirse en una idea: mantener la homeostasis. Es decir, corregir desviaciones y devolver los sistemas a su punto de equilibrio. Participa en la regulación del apetito, el sueño, el dolor, la temperatura, la respuesta inmune, la memoria, el estado de ánimo y el metabolismo, entre otros procesos.

2. Qué significa exactamente "receptor cannabinoide"

Tanto CB1 como CB2 pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés), la familia de receptores más grande del genoma humano y el blanco de aproximadamente un tercio de los medicamentos que existen.

La estructura

Imaginá una cinta que atraviesa la membrana de la célula siete veces, entrando y saliendo como una costura. Eso son los siete dominios transmembrana característicos de esta familia. El extremo inicial de la proteína queda fuera de la célula y el final queda adentro, donde se conecta con la proteína G.

La cascada de señalización

Cuando una molécula compatible se acopla al receptor, la proteína se pliega ligeramente. Ese cambio de forma se transmite hacia adentro y activa la proteína G asociada, que se desarma y libera subunidades capaces de modificar la actividad de varias enzimas y canales iónicos. En el caso de CB1 y CB2, la proteína G es del tipo Gi/o, cuyo efecto característico es inhibitorio:

• Inhibe la adenilato ciclasa → baja el AMP cíclico intracelular → baja la actividad de la proteína quinasa A (PKA).
• Cierra canales de calcio dependientes de voltaje (tipos N y P/Q), lo que reduce la entrada de calcio.
• Abre canales de potasio rectificadores de entrada (GIRK), lo que hiperpolariza la célula y la vuelve menos excitable.
• Modula las vías MAPK/ERK, que influyen sobre la expresión génica, la proliferación celular y la supervivencia.

En términos simples: activar CB1 o CB2 suele significar bajarle el volumen a la célula, no subírselo. Esta es la clave para entender casi todos los efectos que siguen.

Cinco términos que se usan más abajo

Conviene fijarlos ahora, porque se confunden con frecuencia y cambian por completo el sentido de una frase:

Afinidad

Qué tan bien una molécula se une al receptor. Alta afinidad no implica efecto fuerte.

Eficacia

Qué tanto activa el receptor una vez unida. Es lo que determina la magnitud del efecto.

Agonista completo

Se une y activa el receptor al máximo de su capacidad.

Agonista parcial

Se une y lo activa solo en parte, aun a concentraciones altas. Además, en presencia de un agonista completo puede reducir la respuesta total al ocupar el sitio sin activarlo del todo.

Modulador alostérico

No se une donde lo hacen los agonistas, sino en otro punto del receptor, y desde ahí amplifica (positivo) o atenúa (negativo) el efecto de quien sí ocupa el sitio principal.

3. El receptor CB1 en detalle

CB1 fue clonado en 1990 por el equipo de Lisa Matsuda en el Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos. Está codificado por el gen CNR1, ubicado en el cromosoma 6. Es una de las proteínas de tipo GPCR más abundantes del cerebro de los mamíferos: en algunas regiones su densidad supera la de los receptores clásicos de glutamato o GABA.

Dónde se encuentra

La distribución de CB1 en el cerebro no es uniforme, y esa desigualdad explica el perfil de efectos del cannabis con bastante precisión:

CB1 no es exclusivo del cerebro. También se expresa, en menor densidad, en adipocitos, hígado, músculo esquelético, páncreas, tracto gastrointestinal, endotelio vascular y sistema reproductor. Esta presencia periférica es la que conecta al SEC con la regulación metabólica.

Cómo funciona: la señalización retrógrada

Este es el mecanismo más característico de CB1 y vale la pena entenderlo bien, porque es contraintuitivo.

En una sinapsis clásica, la neurona presináptica libera un neurotransmisor que viaja hacia la postsináptica. La información va en una dirección. Con los endocannabinoides pasa lo contrario: la señal viaja hacia atrás.

1. La neurona postsináptica se activa en exceso. Recibe mucha estimulación, se despolariza y entra calcio.
2. Ese calcio dispara la síntesis de endocannabinoides. Las enzimas DAGL o NAPE-PLD fabrican 2-AG o anandamida a partir de lípidos de la propia membrana. Se producen en el instante, no estaban guardados.
3. El endocannabinoide difunde hacia atrás a través del espacio sináptico, en sentido contrario al flujo normal de información.
4. Se acopla a los receptores CB1 de la terminal presináptica, que están posicionados justamente ahí, en la neurona que estaba enviando la señal.
5. CB1 cierra los canales de calcio presinápticos y frena la liberación de más neurotransmisor. La neurona que gritaba, baja la voz.

El resultado es un circuito de retroalimentación negativa: la célula que recibe demasiada señal tiene un mecanismo para pedirle a la emisora que afloje. Según qué neurotransmisor se esté frenando, el fenómeno recibe nombres distintos: DSI (supresión de la inhibición inducida por despolarización) cuando se frena GABA, y DSE (supresión de la excitación) cuando se frena glutamato.

Esta capacidad de amortiguar la sobreexcitación neuronal es la base de buena parte del interés terapéutico en el SEC, particularmente en dolor neuropático, epilepsia y trastornos de ansiedad.

Qué regula CB1

• Apetito. Su activación en el hipotálamo y en el sistema mesolímbico aumenta la ingesta y la palatabilidad de la comida.
• Memoria de trabajo. La activación en el hipocampo interfiere con la codificación de recuerdos nuevos.
• Dolor. Modula la transmisión nociceptiva a nivel espinal y supraespinal.
• Motricidad. Su alta densidad en ganglios basales y cerebelo explica los efectos sobre coordinación y tiempo de reacción.
• Ansiedad y respuesta al estrés. La relación observada en estudios es bifásica, con forma de U invertida: activaciones leves tienden a reducir la ansiedad y activaciones intensas tienden a aumentarla. Esto no es una guía de dosificación. El punto de inflexión no está establecido, varía enormemente entre personas según genética, tolerancia previa y contexto, y no puede trasladarse a una cantidad concreta de ningún producto.
• Náuseas y vómitos. Vía acción sobre el área postrema y el núcleo del tracto solitario.

4. El receptor CB2 en detalle

CB2 fue identificado tres años después que CB1, en 1993, por Sean Munro y su equipo en Cambridge. Lo codifica el gen CNR2, en el cromosoma 1. Comparte alrededor de un 44% de identidad de secuencia con CB1 a nivel de toda la proteína, y cerca de un 68% en los dominios transmembrana, que es donde se aloja el sitio de unión. Esa diferencia estructural es suficiente para que existan moléculas capaces de distinguir un receptor del otro, lo que abre la puerta al diseño de fármacos selectivos.

Dónde se encuentra

CB2 es fundamentalmente un receptor del sistema inmunitario. Su expresión en células inmunes sigue un orden jerárquico bastante consistente:

Linfocitos B > células NK > monocitos y macrófagos > neutrófilos > linfocitos T

También se expresa en bazo, amígdalas, timo, médula ósea, osteoblastos y osteoclastos (con un rol en el remodelado óseo), queratinocitos, y en la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro.

La característica que lo distingue: es inducible

Esta es la diferencia funcional más importante frente a CB1. Mientras CB1 se expresa de manera relativamente estable, CB2 se sobreexpresa marcadamente en condiciones de inflamación, lesión o estrés celular. En un tejido sano su presencia puede ser baja; en un tejido inflamado, con daño neurodegenerativo o en un proceso tumoral, sus niveles pueden multiplicarse.

Cómo funciona

CB2 también se acopla a proteínas Gi/o e inhibe la adenilato ciclasa, pero sus efectos aguas abajo son distintos porque el contexto celular es otro. En vez de modular la liberación de neurotransmisores, CB2 regula el comportamiento de las células inmunes:

• Reduce la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) y favorece un perfil antiinflamatorio.
• Modula la migración celular. Afecta la capacidad de leucocitos y microglía de desplazarse hacia el sitio de inflamación.
• Regula la proliferación y la apoptosis de células inmunes, vía MAPK/ERK y la ruta de las ceramidas.
• Cambia el fenotipo de la microglía, orientándola hacia un estado más reparador y menos neurotóxico.
• Participa en el equilibrio óseo, modulando la actividad de osteoblastos y osteoclastos.

A diferencia de CB1, CB2 no acopla de forma característica a los canales de calcio tipo N y P/Q, lo que es coherente con su papel no neuronal.

Sin efectos psicoactivos

Dada su escasa presencia en las neuronas del sistema nervioso central, la activación selectiva de CB2 no produce alteraciones de la percepción, la cognición ni el estado de ánimo. Esto convirtió a CB2 en uno de los blancos farmacológicos más buscados de las últimas dos décadas: la promesa de un efecto antiinflamatorio y analgésico de origen cannabinoide sin el componente intoxicante.

5. CB1 vs CB2: tabla comparativa

6. Quién activa estos receptores

Endocannabinoides: los del propio cuerpo

Anandamida (AEA)

Identificada en 1992 por el equipo de Raphael Mechoulam; su nombre viene de ananda, "dicha" en sánscrito. Es un agonista parcial de CB1, con afinidad alta pero eficacia moderada: se une bien, pero activa el receptor solo parcialmente. Sobre CB2 su eficacia es baja. Se sintetiza principalmente vía NAPE-PLD y se degrada por acción de la enzima FAAH. Sus niveles suelen ser bajos y su acción, sostenida y tónica.

2-araquidonoilglicerol (2-AG)

Descrito en 1995. Está presente en el tejido cerebral en concentraciones muy superiores a las de la anandamida —los estudios reportan diferencias de hasta dos o tres órdenes de magnitud, según la región y el método de medición— y es un agonista completo tanto de CB1 como de CB2. Se sintetiza a partir de diacilglicerol por acción de DAGL y se degrada por MAGL. Es el principal responsable de la señalización retrógrada descrita más arriba.

Fitocannabinoides: los de la planta

THC (Δ⁹-tetrahidrocannabinol)

Es un agonista parcial de CB1 y CB2, con afinidad similar por ambos. Al ser una molécula exógena que llega en cantidades mucho mayores y con una duración mucho más larga que los endocannabinoides, satura los receptores de forma sostenida y no localizada. Ahí está la diferencia clave: el sistema endógeno actúa en una sinapsis puntual durante segundos; el THC activa CB1 en todo el cerebro durante horas. De esa activación difusa surgen tanto los efectos buscados como los indeseados.

CBD (cannabidiol)

Este punto se malinterpreta con frecuencia. El CBD tiene muy baja afinidad por el sitio ortostérico de CB1 y CB2: prácticamente no los activa de forma directa. Su actividad se explica por otras vías:

• Modulador alostérico negativo de CB1. Se une a un sitio distinto del receptor y reduce la eficacia de otros agonistas, incluido el THC. Es parte de la explicación de por qué el CBD podría atenuar algunos efectos del THC. Conviene no sacar de acá una conclusión práctica apresurada: la evidencia en humanos es inconsistente y depende de la proporción entre ambos compuestos, del momento de administración y de la vía. Tomar CBD no es un antídoto confiable frente a una intoxicación por THC en curso.
• Agonista inverso de CB2, con efectos sobre la migración de células inmunes.
• Inhibición indirecta de FAAH y competencia por proteínas transportadoras, lo que eleva los niveles de anandamida disponible.
• Acción sobre otros blancos: receptores 5-HT_1A de serotonina, canales TRPV1, receptores nucleares PPARγ, GPR55 y canales de sodio dependientes de voltaje.

Otros fitocannabinoides

CBG (cannabigerol), precursor biosintético del resto, con afinidad débil por ambos receptores y acción sobre receptores adrenérgicos α₂. CBC (cannabicromeno), con cierta afinidad por CB2 y acción sobre canales TRPA1. THCV (tetrahidrocannabivarina), que a dosis bajas se comporta como antagonista de CB1 y a dosis altas como agonista.

Cannabinoides sintéticos

Existen moléculas de laboratorio diseñadas para actuar sobre estos receptores. Algunas están aprobadas como medicamentos en determinados países, se dispensan únicamente bajo prescripción y para indicaciones concretas, y su disponibilidad y estatus legal varían según la jurisdicción. Es importante distinguirlas de los cannabinoides sintéticos de mercado ilícito, que suelen ser agonistas completos de CB1 con potencias muy superiores a las del THC. Esa diferencia farmacológica —agonista completo en lugar de parcial— explica que su perfil de riesgo agudo sea considerablemente más grave, con casos documentados de convulsiones, arritmias y episodios psicóticos.

7. Más allá de CB1 y CB2

La investigación de los últimos quince años dejó claro que el modelo de dos receptores es incompleto. Hoy se habla de un sistema endocannabinoide ampliado o "endocannabinoidoma", que incluye otros blancos sobre los que actúan los mismos ligandos:

• GPR55, a veces llamado informalmente "CB3", aunque su clasificación sigue siendo objeto de debate.
• GPR18 y GPR119, GPCRs huérfanos con respuesta a derivados endocannabinoides.
• Canales TRP (TRPV1, TRPV2, TRPA1, TRPM8), involucrados en la percepción de temperatura y dolor. La anandamida es un agonista de TRPV1.
• Receptores PPAR (α y γ), nucleares, con efectos sobre metabolismo lipídico e inflamación.
• Receptores de serotonina 5-HT_1A y de adenosina, moduladores relevantes para el CBD.

Esta complejidad es la razón por la cual los efectos de un preparado de cannabis no se pueden predecir mirando únicamente su contenido de THC y CBD.

8. Por qué esto importa en la práctica

Comprender la biología de CB1 y CB2 permite razonar sobre varias cuestiones concretas:

• Explica el perfil de efectos adversos. Las alteraciones de memoria, coordinación y percepción no son aleatorias: son el mapa de densidad de CB1 en el cerebro.
• Explica la tolerancia. La exposición sostenida a agonistas de CB1 produce desensibilización e internalización del receptor: la célula retira receptores de su membrana. Es el mecanismo por el cual se desarrolla tolerancia. Describirlo no equivale a recomendar ninguna pauta de consumo ni de interrupción: cualquier cambio en un tratamiento indicado debe decidirlo el profesional que lo prescribió.
• Fundamenta la búsqueda de selectividad. Si el objetivo terapéutico es antiinflamatorio, apuntar a CB2 permitiría separar el efecto buscado del componente psicoactivo.
• Encuadra el debate sobre el "efecto séquito". Dado que distintos compuestos de la planta actúan sobre distintos blancos —algunos de forma alostérica sobre el mismo receptor—, la hipótesis de una interacción entre componentes es biológicamente plausible, aunque su magnitud clínica sigue en discusión.
• Advierte contra las simplificaciones. "El CBD activa tus receptores cannabinoides" o "el THC es malo y el CBD es bueno" son afirmaciones que no resisten el contraste con la farmacología.

9. Preguntas frecuentes

10. Referencias

• Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature, 1990.
• Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature, 1993.
• Devane WA, Hanuš L, Breuer A, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science, 1992.
• Lu HC, Mackie K. Review of the endocannabinoid system. Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging, 2021.
• Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids. British Journal of Pharmacology, 2008.
• Turcotte C, Blanchet MR, Laviolette M, Flamand N. The CB2 receptor and its role as a regulator of inflammation. Cellular and Molecular Life Sciences, 2016.
• Castillo PE, Younts TJ, Chávez AE, Hashimotodani Y. Endocannabinoid signaling and synaptic function. Neuron, 2012.
• Hirvonen J, Goodwin RS, Li CT, et al. Reversible and regionally selective downregulation of brain cannabinoid CB1 receptors in chronic daily cannabis smokers. Molecular Psychiatry, 2012.
• Sparling PB, Giuffrida A, Piomelli D, Rosskopf L, Dietrich A. Exercise activates the endocannabinoid system. NeuroReport, 2003.
• Russo EB. Clinical endocannabinoid deficiency reconsidered. Cannabis and Cannabinoid Research, 2016.